Pesquisadores em Ruanda identificam cepa do parasita causador da malária resistente à artemisina

Publicação: 8 de setembro de 2020

Esta é a primeira vez que cientistas observam resistência ao tratamento com a artemisinina, um remédio de linha de frente na luta contra a doença na África

*Este caso foi adaptado de um caso real para fins de ilustração.

Foram encontradas mutação específica do parasita, resistente à artemisinina, em 19 de 257 (ou 7,4%) dos pacientes em um dos centros de saúde monitorado

Um estudo publicado no início de agosto na revista Nature, intitulada “Emergence and clonal expansion of in vitro artemisinin-resistant Plasmodium falciparum kelch13 R561H mutant parasites in Rwanda” revelou que os parasitas causadores da malária eram capazes de resistir ao tratamento com a artemisinina, um remédio de linha de frente na luta contra a doença. No artigo, os cientistas detalham de forma elegante os mecanismos moleculares da resistência a drogas, um dos principais problemas para o controle da malária. Eles examinaram o sistema de transporte de peptídeos e medicações do vacúolo digestivo de Plasmodium falciparum e provê fundamentos para o desenvolvimento de estratégias para o combate aos parasitas da malária, evitando-se as milhões de mortes adicionais de crianças africanas. A doença é comumente tratada com uma combinação de dois medicamentos: artemisinina e piperaquina.

Questionado sobre as repercussões deste trabalho para o tratamento e controle da malária, um dos autores da pesquisa, Dr. Aimable Mbituyumuremyi, da Divisão de Malária e Outras Doenças Parasitárias, em Ruanda, explicou que os resultados mostram que o tratamento à base de artemisinina que utilizado em Ruanda (Arthemeter-Lumefantrina) ainda é eficaz contra o parasita, com uma taxa de cura acima de 95%, recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), apesar do surgimento desses parasitas mutantes. “Isso não implica em nenhuma mudança em nossas diretrizes de tratamento, mas precisamos monitorar de perto a eficácia desta combinação para detectar qualquer necessidade de mudança de tratamento a tempo”, ressalta.

O Dr. Didier Menard, da Unidade de Genética e Resistência à Malária, do Departamento de Vetores Parasitas e Insetos do Instituto Pasteur, França, também um dos autores da pesquisa, complementa. “Do meu ponto de vista e conforme expresso no manuscrito, o surgimento e a disseminação do R561H resistente à artemisinina in vitro não têm impacto no tratamento ACT recomendado em Ruanda, até que os medicamentos auxiliares (lumefantrina ou piperaquina) sejam totalmente eficazes”, destaca. Para ele, a questão principal é saber por quanto tempo o medicamento auxiliar permanecerá 100% eficaz, porque um número crescente de parasitas está agora exposto aos medicamentos auxiliares e a probabilidade de selecionar parasitas resistentes a ambos os medicamentos (artemsinina e medicamento auxiliar) está aumentando. “A ação mais importante é reforçar o monitoramento da susceptibilidade dos parasitas à droga em Ruanda e nos países vizinhos”, observa.

A OMS teme que 769 mil pessoas possam morrer de malária na África Subsaariana neste ano, o número representa o dobro do registrado em 2018. De acordo com o “Relatório Mundial sobre a Malária 2019“, a África Subsaariana foi responsável por quase 93% de todos os casos no mundo e 94% de todas as mortes pela doença em 2018. Mais de dois terços dessas mortes corresponderam a crianças com menos de 5 anos de idade.

Para saber mais sobre a malária, a Assessoria de Comunicação da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical (SBMT), entrevistou o Dr. Virgilio do Rosário, pesquisador e professor Aposentado do Instituto de Higiene e Medicina Tropical da Universidade Nova de Lisboa (IHMT).

Confira a entrevista na íntegra.

SBMT: Por que a resistência ocorre? O problema da resistência a drogas é inacabável?

Dr. Virgilio do Rosário: Neste mundo de drogas (ou fármacos) o alvo é, no caso da malária, o parasita. O tema é complexo, muitas vezes associado à pobreza, dificuldades sociais e guerras e requer cooperação internacional para ser solucionado. Não há fronteiras para a mobilidade dos insetos transmissores.

No caso da malária o tratamento é antiparasitário. Requer um diagnóstico eficiente e o tratamento deve ser administrado com rigor. A problemática da resistência diz respeito, sobretudo às infecções por Plasmodium falciparum e a P. vivax, as espécies mais relevantes das 4 espécies causadoras da malária humana.

Seja na terapêutica, seja na profilaxia, a droga deve ser ingerida, metabolizada e atuar no parasita e, como tal, a droga ingerida deve ser de qualidade e tomada na dosagem correta.

A resistência ocorre por motivos vários. Não deve nunca ser a droga a causar a transformação (mutação) do parasita de sensível a resistente. Os organismos unicelulares, parasitas do Homem ou animais, modificam-se naturalmente e são selecionados em ambientes propícios. No laboratório, confirma-se que a presença de doses baixas de fármacos, são selecionados estes parasitas que ganharam uma ou várias mutações ligadas à resistência. Em certos casos, até doses elevadas podem selecionar estes parasitas. Depende da droga e do seu mecanismo de ação e as experiências laboratoriais efetuadas com vários modelos animais comprovam que as mutações parasitárias ditas da resistência são associadas aos mecanismos destas resistências.

Os ensaios laboratoriais permitem estudar os parasitas resistentes submetendo-os a uma gama de dosagens e a biologia molecular ajuda na identificação dos genes que sofreram alterações (mutações).

Existem vários modelos experimentais onde estes estudos são efetuados.

Nos diversos fármacos antimaláricos disponíveis há vários exemplos de mutações únicas, ou acumuladas ou até cruzadas, e, neste caso, a resistência à droga A é extensível à droga B.

Portanto, o problema da resistência se deve à existência de parasitas portadores de mutações para a resistência, selecionados pelo ambiente em que vivem. A droga elimina os sensíveis e permite a sobrevivência dos resistentes que agora passarão a ser a população predominante.

Se no ciclo de vida do parasita dentro da circulação eritrocitária, entramos na fase de produção de gametócitos, e estivermos na presença de mosquito transmissor, esta população começa a alastrar dentro da população humana.

O problema tem vários componentes, pois o ciclo inclui o Homem (malária humana), o mosquito vetor ou transmissor e o ambiente em que este se desenvolve.

Na Europa ou América do Norte e vários países da Ásia esta situação foi controlada, mas a África continua martirizada.

SBMT:A descoberta marca um retrocesso no combate à malária?

Dr. Virgilio do Rosário: Haverá sempre o problema da resistência às drogas. Para umas drogas o aparecimento da resistência foi rápido, como no caso das pirimetaminas e, noutras, mais lento e até associado a fatores geográficos. Para a cloroquina, a resistência surgiu primeiro no Sudoeste asiático e na América Latina e posteriormente na África. Isso motivou grande discussão científica sobre a) diversidade parasitária, b) uso de sal cloroquinado, como profilático e acidentalmente como agente seletivo, c) uso excessivo das drogas em dosagens irregulares, d) ausência de vigilância pós-tratamento, e) ausência de pessoal qualificado nas equipas tecnico-laboratorias, e f) o possível papel da imunidade na seleção de parasitas resistentes.

SBMT: O senhor acredita que isso represente ameaça à saúde pública no continente? Por quê?

Dr. Virgilio do Rosário: Sem duvida, a resistência é um enorme problema para a saúde pública e para a economia. A indústria farmacêutica tem de ter fármacos capazes e a preços adequados. A resistência incapacita a utilização de fármacos e obriga a regras de saúde pública de ordem nacional e internacional e a estudos sobre novas drogas.

SBMT: No artigo, os cientistas alertaram que os parasitas que desenvolveram resistência a medicamentos anteriores são suspeitos de terem contribuído para milhões de mortes adicionais por malária em crianças africanas na década de 1980. O senhor também acredita nessa possibilidade? Por quê?

Dr. Virgilio do Rosário: Acredito.

O continente africano é palco de enormes problemas. Há problemas de pobreza, desvios de verbas que poderiam melhorar a saúde dos povos, enorme inclusão de interesses exteriores cujo trabalho em cuidados na saúde que uma vez terminado, lançam as populações de novo na pobreza, por ausência de continuidade desses programas.

Na Europa o sucesso teve a ver com fortes financiamentos, com forte apoio dos EUA, na época, e programas bem desenhados e aplicados, com vigilância permanente. Estes programas atuaram sobre os três pontos mais relevantes, o Homem, o Mosquito vetor, o ambiente em que este se desenvolve (com drenagem de terras e eliminação de criadouros de mosquitos).

Assim devia-se interromper o ciclo de transmissão e eliminar o parasita, sempre que possível. Na época ainda não havia resistência às drogas ou aos inseticidas, ambos utilizados em programas com boas equipes médicas e técnicas.

Na África nem todos os países aplicaram devidamente as ajudas que receberam para estas ações de controle. Há pobreza, dificuldades de habitação, (in) salubridade e novas enfermidades.

SBMT: O senhor foi um dos pioneiros em culturas de Plasmodium, o que permitiu o teste de resistência a drogas. O senhor poderia nos contar a história de seu trabalho em resistência a drogas para a malária, inclusive no Brasil?

Dr. Virgilio do Rosário: A cultura de P. falciparum teve a sua origem em dois cientistas, Trager e Jensen, nos EUA. A OMS organizou cursos de formação diversos e assim no Instituto Evandro Chagas da Fundação Sesp, se iniciou um trabalho de cultivo do parasita P. falciparum. O Instituto teve uma excelente política de disseminação da técnica a qualquer outra instituição interessada. Estes cultivos permitiram efetuar ensaios de resistência a drogas, bem padronizados. Permitiriam, mais tarde, produzir gametócitos e de infectar no laboratório mosquitos, no caso de haver acesso a colônias destes vetores.

Permitiu também isolar parasitas de um doente e verificar que o doente era portador de populações distintas de parasitas, e, no caso de haver resistência, poderíamos encontrar parasitas com níveis distintos de resistência.

A biologia molecular deixou de requerer cultivos, pois estaria concentrada sobre os ácidos nucleicos, nomeadamente do DNA através de técnicas como o PCR e que requerem menor quantidade de sangue infetado.

O Brasil teve e tem vários centros de pesquisa bem reputados na área de drogas, plantas medicinais, biologia molecular aplicada ou entomologia, e ensaios clínicos, entre outras.

SBMT: Podemos concluir que a malária está ficando mais difícil de tratar? O que esperar em relação à resistência às drogas?

Dr. Virgilio do Rosário: Sim. A política de utilização de drogas é tema de discussão. Pesquisam novos fármacos, ou a medicina tradicional, procuram-se plantas medicinais que possam servir de base a novas drogas. O ainda valorizado uso de Quinino ou da Artemisinina e seus derivados, ambos de uso centenário e proveniente de plantas fazem crer na importância da medicina tradicional e plantas.

A indústria farmacêutica é crucial em decisões sobre este tema.

Houve e há dezenas de estudos sobre vacinas antimaláricas, mas tenhamos em consideração que uma resposta imune adequada exige uma população que tenha capacidade de estabelecer uma resposta imune adequada, e que a fome ou outras enfermidades como o HIV SIDA interferem negativamente.

Creio que para qualquer droga haverá resistência.

SBMT: Quais os principais eventos que contribuíram para a contenção e erradicação da malária?

Dr. Virgilio do Rosário: Financiamento adequado e um programa bem elaborado e a longo prazo. Equipas técnicas de qualidade.

O conhecimento sobre a região, desde as espécies de parasitas e vetores, uma distribuição vigiada das drogas e inseticidas, utilização correta destes e vigilância continuada. O uso de redes mosquiteiros pode ser fundamental, mas sem orçamento adequado, pouco se pode esperar.

Programas bem sucedidos não são sempre economicamente viáveis.

SBMT: Em relação às pesquisas e à vacina para malária, o que o senhor destacaria?

Dr. Virgilio do Rosário: São sempre bem-vindos os programas de pesquisa de vacinas e de novos antimaláricos. Contudo, o parasita é de uma enorme diversidade e possui uma plasticidade morfológica bem visível. Os alvos da vacina terão de ser universais. A vacinação implica bons centros de saúde e registros.

E pouco se estuda sobre o papel da imunidade humana, em determinadas circunstâncias, como um agente favorável ao parasita. Questionou-se se anticorpos antimaláricos poderiam, ao ser ingeridos pelo mosquito, ter um papel inesperado como induzir uma produção maior de esporozoitas, sendo estes o agente causador de novas infecções.

Na ciência o questionar é fundamental. Depois se procuram métodos de laboratório, os melhores possíveis, para se procurar respostas. E a biologia base é relevante para se entender o comportamento dos parasitas nas suas diversas facetas.

SBMT: O senhor gostaria de acrescentar algo que considera relevante?

Dr. Virgilio do Rosário: O cientista não gosta de mencionar temas sociais como fatores negativos na resolução do problema da malária. A destruição de florestas e a criação de criadouros de mosquitos, a má utilização ou desvios de recursos financeiros são fatores que o malariologista presencia, mas não faz parte do seu estudo pesquisar. Dai as equipes deverem ser diversificadas e incluir equipes de objetivos técnico-científicos bem como sociais.

As novas enfermidades desviam as atenções do problema da malária, entre outras.