Doença de Coronavírus 2019 Infecção e Diagnóstico Precoce da Síndrome de Ativação de Macrófagos: Um Relato de Caso de um homem de 62 anos

Publicação: 9 de março de 2022

O paciente apresentava histórico de febre, cefaleia, anosmia, ageusia e diarreia há 9 dias. Foi feito um diagnóstico clínico e epidemiológico de infecção pelo novo coronavírus

Este relato de caso mostra a relevância de se praticar a suspeita precoce de SAM secundária à infecção por COVID-19 o que permitiu o tempo adequado para o redirecionamento dos recursos terapêuticos para a abordagem do estado hiperinflamatório

Cruz FJF et al. – COVID-19: diagnóstico precoce de ativação de macrófagos

Filipe Jonas Federico da Cruz[1], Eduardo Andrada Pessoa de Figueiredo[1], Filipe Prohaska Batista[2], Marco Antônio Cavalcanti Gallindo[3] and Andesson Carlos da Silva Fernandes[3]

[1]. Universidade Federal de Pernambuco, Hospital das Clínicas, Departamento de Geriatria, Recife, PE, Brasil. [2]. Hospital Santa Joana Recife, Departamento de Doenças Infecciosas, Recife, PE, Brasil. [3] Hospital Santa Joana Recife, Unidade de Terapia Intensiva, Recife, PE, Brasil.

Autor correspondente: Filipe Jonas Federico da Cruz.

e-mail: flip2091@outlook.com

ORCID:  https://orcid.org/0000-0003-0749-4990

Recebido em 15 de julho de 2021

Aceito em 21 de janeiro de 2022

Resumo

Paciente do sexo masculino, 62- anos, com histórico de febre, cefaleia, anosmia, ageusia e diarreia há 9 dias. Foi feito um diagnóstico clínico e epidemiológico de infecção pelo novo coronavírus. Após a refratariedade dos sintomas, a segunda etapa envolve o uso de imunoglobulina humana intravenosa. O diagnóstico precoce da síndrome de ativação de macrófagos (SAM) envolve a observação da natureza refratária do tratamento de suporte clínico associado a alterações bioquímicas nas características basais do paciente, sugerindo a relevância de um resultado clínico favorável do desmame do suporte artificial de vida quando há uma suspeita precoce de um diagnóstico de SAM secundário à infecção pela doença coronavírus 2019

Palavras-chave: Covid-19. ativação dos macrófagos diagnóstico precoce imunomodulação

Introdução

A pandemia do coronavírus 2019–2020 afetou todo o mundo. SARS-Cov-2 (síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2) é o agente causador da doença coronavírus 2019 (COVID-19),  pulverizado em Wuhan, China, em dezembro de 2019. Causa infecção humana de vários tecidos nos sistemas respiratório, cardiovascular e neurológico1. A forma grave da nova infecção por coronavírus compartilha características clínicas e laboratoriais com as já conhecidas síndromes hiperinflamatórias2 e hiperferritinêmicas3, incluindo a síndrome de ativação de macrófagos (SAM). A SAM é um estado de hiperinflamação sistêmica caracterizado pela expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias, frequentemente observada em pacientes com infecções, malignidade e doenças reumatológicas, como a artrite idiopática juvenil sistêmica4. A hiperferritinemia reflete um estado de inflamação no organismo que contribui ativamente para a progressão do processo inflamatório. Quanto ao papel de refletir um estado de inflamação, a hiperferritinemia sinaliza dano às células de armazenamento de ferro (hepatócitos) e a consequente liberação desse íon livre na circulação, resultando em lesão endotelial devido ao estresse oxidativo e formação de microtrombos. Também sinaliza hiperativação de macrófagos3. Há plausibilidade biológica nos resultados da revisão da literatura quanto aos parâmetros laboratoriais alterados no início da SAM nesse contexto fisiopatológico. Os achados de queda precoce na contagem de plaquetas/leucócitos e elevação precoce de ferritina, desidrogenase láctica (LDH) e transaminases podem ser citados5.

Este é um caso em relação à abordagem terapêutica e ao desfecho clínico em um paciente com infecção grave por COVID-19 em que a hipótese de SAM foi considerada precoce.

Relato do Caso

Paciente do sexo masculino, 62 anos, portador de hipertensão arterial e doença renal crônica, foi admitido no pronto-socorro com queixa de astenia, emagrecimento, anosmia e ageusia há aproximadamente 9 dias. Os sintomas foram associados a cefaleia frontal, congestão nasal e diarreia. No dia anterior à admissão, ele teve um episódio de febre.

O paciente estava consciente, orientado e dispneico em decúbito ventral quando chegou ao pronto-socorro. A radiografia de tórax revelou infiltrados intersticiais bilaterais (Figura 1). O paciente preencheu os critérios clínicos para o diagnóstico de COVID-19 (febre, sintomas respiratórios, anosmia, ageusia e síndrome respiratória aguda grave (SARS) sem qualquer outra causa provável). As primeiras doses de hidroxicloroquina, azitromicina e nitazoxanida foram introduzidas com base em discussões científicas no início da pandemia. O paciente foi admitido na enfermaria com oxigênio suplementar e protocolo prona.

No 10º dia de sintomas, apresentou piora da hipoxemia e hipotensão refratária ao volume, o que pode estar associado à diarreia induzida pela hidroxicloroquina. O paciente foi encaminhado à unidade de terapia intensiva (UTI). Antibioticoterapia com ceftarolina intravenosa (IV) e tocilizumabe foi iniciada para pneumonia bacteriana. Este medicamento foi administrado seguindo o protocolo hospitalar com base na hipótese de uma tempestade de citocinas associada à COVID-19.

No 12º dia de sintomas, a paciente evoluiu com piora clínica e radiológica e necessitou de intubação orotraqueal (IoT). Houve aumento dos resíduos nitrogenados: creatinina (Cr) 1.28 > 1.65, e rabdomiólise – creatina fosfoquinase (CPK) 4,187. A terapia antimicrobiana foi expandida com meropenem intravenoso e a anticoagulação completa foi iniciada por elevação do D-dímero. Devido à piora subfebril, radiológica e hipersecreção, foi iniciada teicoplanina IV (com base em uma hemocultura anterior com Staphylococcus coagulase negativa; outras culturas, incluindo culturas fúngicas, foram negativas). Devido a episódios febris persistentes, outra extensão do esquema antibiótico foi realizada com uma dose dupla de meropenem e a adição de polimixina B no 18º dia para cobrir germes gram-negativos intra-hospitalares.

No 20º dia de sintomas, o paciente ainda apresentava febre persistente e piora da condição inflamatória; assim, a corticoterapia foi iniciada com succinato de metilprednisolona por 5 dias (125 mg duas vezes ao dia [BID] no primeiro dia e 40 mg BID nos 4 dias seguintes). No 23º dia de sintomas, foi extubado com máscara não respiratória para suporte.

O paciente apresentou dificuldade de desmame da dexmedetomidina devido ao delirium refratário secundário a um distúrbio metabólico associado à disfunção renal. A hemodiálise (HD) foi iniciada, sem perda, para controle metabólico. O paciente apresentou fibrilação atrial durante a hemodiálise, instabilidade clínica e necessidade de reintubação. A micafungina 100 mg IV uma vez ao dia [QD] foi iniciada no 25º dia devido à febre persistente. A hemodinâmica piorou no 26º dia devido ao choque multifatorial.

A pentaglobina (uma imunoglobulina humana) e a terapia de pulso com dexametasona foram iniciadas no 26º dia (Tabela 1). O paciente evoluiu dentro de 48 horas com melhora clínica e laboratorial significativa, extubação e ausência de febre. Após 72 h, a hemodiálise foi descontinuada. A Figura 2 mostra a radiografia de tórax no 28º dia.

No 31º dia de sintomas, o resultado do teste de reação em cadeia da transcriptase-polimerase reversa (RT-PCR) da amostra de swab nasal foi negativo para o novo coronavírus. Portanto, recebeu alta para reabilitação no 48º dia após os sintomas iniciais. Aproximadamente 8 semanas após os sintomas iniciais, foram detectados anticorpos imunoglobulina (Ig)G e IgM contra o SARS-CoV-2. Embora o teste de PCR para detecção de Sars-Cov-2 no 10º dia da doença tenha sido negativo, a sorologia com IgM positiva na 8ª semana associada ao quadro clínico confirma a COVID-19.

Discussão

Na infecção grave por SARS-CoV-2, estudos mostram uma tendência à ativação de macrófagos, tempestade de citocinas, hipercoagulabilidade,2 e apoptose de linfócitos6. No grupo não sobrevivente, foi observado um aumento significativo na interleucina-6 (IL-6) 2. Estudos ainda são inconclusivos sobre quais pacientes tendem a ter um perfil hiperinflamatório e em que ponto da doença o estado hiperinflamatório começará7.

Devido à plausibilidade biológica, a população idosa é suscetível à desregulação do sistema imunológico devido ao processo de inflamação, no qual as reservas dos processos de proteção contra o estresse são reduzidas8. Nas avaliações epidemiológicas da pandemia do novo coronavírus, os pacientes idosos, como o paciente neste caso, estão entre os principais grupos de risco nesta forma grave da doença.

O diagnóstico precoce da SAM envolve a observação cuidadosa de alterações no estado clínico e laboratorial basal do paciente, em vez da avaliação de critérios transversais para linfopatiocitose hemofagocítica9, por serem sensíveis em estágios mais avançados. No entanto, o aumento dos resultados dos exames laboratoriais em 50% do valor basal é informação sensível para o diagnóstico precoce de SAM10, como observado no 24º dia de sintomas deste paciente (Tabela 2). Kostik et al. também mostrou que a combinação de pelo menos três alterações laboratoriais, dentre as nove avaliadas, é sensível para o diagnóstico precoce de mas em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJs), a saber: queda na albumina (< 2.9 g/dL), fibrinogênio (< 1.8 g/L), plaquetas (< 211 × 109/L), leucócitos (< 9.9 × 109/L), elevação da LDH (> 882 U/L), aspartato aminotransferase (AST > 59.7 U/L), ferritina (> 400 μg/mL) e presença de proteinúria11. Os níveis de LDH, AST e ferritina são os três parâmetros mais consistentes na literatura5.

O tratamento padrão para SAM inclui várias drogas imunossupressoras, como corticosteroides, inibidores de calcineurina e globulinas antitimócito. Apesar de seu uso, ainda é difícil mitigar todos os sintomas da SAM5. Em relação à terapia administrada ao paciente, a imunoglobulina intravenosa humana (IVIg) tem propriedades imunomoduladoras potenciais, o que permitiu seu uso em vários casos relatados de SAM reativa. O efeito benéfico foi estabelecido, e o tempo para iniciar a terapia IVIg foi o principal ponto de inconsistência nos relatos. IVIg pode se ligar competitivamente ao receptor Fc de macrófagos e alterar a relação de síntese/liberação de citocinas no nível celular12. O início de IVIg associado à corticoterapia com dexametasona neste paciente parece ter interrompido a alça de feedback positivo da hipercitocinemia6, o que poderia levar a um mau prognóstico.

O diagnóstico precoce e sistemático da SAM continua sendo um desafio, pois os mecanismos celulares exatos de sua fisiopatologia ainda são desconhecidos, e a maioria dos estudos clínicos são relatos de casos ou têm pequenas coortes com populações restritas10.

Este relato de caso mostra a relevância de se praticar a suspeita precoce de SAM secundária à infecção por COVID-19 o que permitiu o tempo adequado para o redirecionamento dos recursos terapêuticos para a abordagem do estado hiperinflamatório.

Contribuição dos autores

FJFC: Redação do artigo; Obtenção de dados; EAPF: Concepção e desenho do estudo, Análise e interpretação dos dados, Aprovação final da versão a ser submetida; FPB: Obtenção de dados; MACG: Obtenção de dados; ACSF: Obtenção de dados.

Conflito de Interesses

O FPB declara um conflito de interesses pela prestação de serviços terceirizados à Biotest e Takeda.

Aprovação Ética

Este relato de caso foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital da Restauração, Recife, sob o número de registro 43324620.3.0000.5198.

ORCID

Filipe Jonas Federico da Cruz: https://orcid.org/0000-0003-0749-4990

Eduardo Andrada Pessoa de Figueiredo:

Filipe Prohaska Batista: https://orcid.org/0000-0002-4019-4247

Marco Antônio Cavalcanti Gallindo:

Andesson Carlos da Silva Fernandes:

Referências

FIGURA 1: Radiografia de tórax no 10º dia de sintomas

FIGURA 2: Radiografia de tórax no 28º dia de sintomas

TABELA 1: Protocolo de tratamento usado para controlar o estado de hiperinflamação

Fármacos Imunomoduladores Via de administração Dose total Administração Duração
Dexametasona 4 mg/mL Intravenosa

 

40 mg (carga)

16 mg (manutenção)

 

2.5 mL 6/6 h

1 mL 6/6 h

1 dia

4 dias

Pentaglobina

50 mg/mL

 

(imunoglobulina humana)

Intravenosa 20 g

 

(4 ampolas)

40 mL/h 3 dias

TABELA 2: Parâmetros avaliados para suspeita precoce de mas em comparação com os valores de referência (Minoia et al.10; Kostik et al.11)

Parâmetro* Internações Hospitalares

 

Linha de base

 

10º dia

 

Suspeita precoce e agravamento clínico

 

24º dia

 

Instabilidade clínica

 

 

 

25º dia

Imunomodulação

 

 

 

 

26º dia

Melhora do quadro clínico

 

 

 

28º dia

Plaquetas 211 × 10³/mm³ 383 × 10³/mm³ 470 × 10³/mm³ 465 × 10³/mm³ 167 × 10³/mm³³
Leucócitos 6.4 × 109/L 8.6 × 109/L 12.6 × 109/L 24.3 × 109/L 13.3 × 109/L
AST 25 U/L 78 U/L 37 U/L 44 U/L 43 U/L
LDH 517 U/L 749 U/L 659 U/L 781 U/L 778 U/L
Ferritina 1,579 μg/L 1,401 μg/L 1,358 μg/L 3,339 μg/L 1,902 μg/L

* Valores de referência: plaquetas (150–450 × 10³/mm³); leucócitos (3.5–10.5 109/L); AST (até 32 U/L); LDH (< 280 U/L); ferritina (15–149 μg/L). AST, aspartato aminotransferase; LDH, desidrogenase láctica