COVID-19: células imunológicas respondem seis meses após infecção

Publicação: 8 de dezembro de 2020

A imunidade celular, ou célula T, provavelmente estará presente na maioria dos adultos seis meses após a infecção primária, de acordo com nova pré-impressão

Células T são uma parte do nosso sistema imunológico que atacam as células que foram infectadas com um vírus ou outro tipo de patógeno

Uma pesquisa conduzida pelo UK Coronavirus Immunology Consortium (UK-CIC), Public Health England e da Manchester University NHS Foundation Trust encontrou respostas robustas de células T ao coronavírus seis meses após a infecção. O documento Robust SARS-CoV-2-specific T-cell immunity is maintained at 6 months following primary infection, um relatório de pré-impressão de dados preliminares, foi publicado no bioRxiv.org

Para avaliar diferentes aspectos da resposta das células T, como a magnitude e resposta a diferentes proteínas do vírus, foi realizada uma série de análises De acordo com a pesquisa, as respostas das células T estavam presentes em todos os indivíduos seis meses após a infecção por SARS-CoV-2. O estudo descobriu ainda que o tamanho da resposta das células T difere entre os indivíduos. Sendo consideravelmente (50%) maior em pessoas que haviam experimentado a doença sintomática no momento da infecção, seis meses antes.

Em relação às respostas robustas de células T, a Dra. Isabel Miranda Santos, Professora do Departamento de Bioquímica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), lembra que pesquisadores da Rockefeller University mostraram recentemente que surgem variantes virais na proteína spike (que o vírus utiliza para infectar seu hospedeiro) que escapam da ação de anticorpos neutralizantes porque a estrutura da proteína sofreu uma variação nessa estrutura a ponto de afetar a capacidade de ligar os anticorpos neutralizantes que funcionavam bem contra outra cepa viral. Esse é um problema similar ao que ocorre na influenza, uma nova vacina tem de ser desenvolvida a cada estação (influenza season).

A imunidade celular, apesar de uma peça complexa, é potencialmente muito significativa no quebra-cabeça do COVID-19. Embora ainda não haja segurança para se afirmar ou excluir a existência da imunidade permanente, a professora explica que os anticorpos podem ser neutralizantes da infecção celular pelo vírus, mas também podem ser facilitadores da infecção viral se não forem adequadamente amadurecidos quanto a sua afinidade pelas estruturas do vírus, inclusive alvos vacinais. “Existem antecedentes para esse fenômeno, inclusive na dengue. Ou seja, não basta ao paciente/à vacina fazer/induzir anticorpos, os anticorpos precisam ser neutralizantes e não facilitadores da infecção”, ressalta a Dra. Santos.

A professora Vânia Luiza Deperon Bonato, também da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), que estuda fatores associados com o excesso de inflamação pulmonar na COVID-19, esclarece que as infecções por coronavírus não costumam induzir imunidade duradoura. “O estudo de grandes coortes por meio de análise longitudinal de indivíduos de diferentes regiões do mundo será determinante para concluir a extensão da imunidade contra este patógeno. Ainda segundo ela, a análise longitudinal requer a avaliação de amostras de sangue/plasma de cada indivíduo dentre as diferentes formas clínicas da COVID-19 em diferentes e longos tempos após a recuperação. “Seria importante determinar os títulos de anticorpos IgG e as frequências de linfócitos específicos para antígenos de SARS-CoV-2, por exemplo, a proteína S (Spike protein, que parece ser o principal antígeno-alvo)”, acrescenta.

A imunidade celular é potencialmente muito significativa porque uma vez estabelecida a infecção viral, e em presença de alta carga viral, os linfócitos T CD8+, que são os linfócitos T citotóxicos, serão determinantes para eliminar/induzir a morte de células infectadas, e com isso, reduzir o reservatório e a carga viral. Segundo a Dra. Bonato, na maioria das infecções virais, os linfócitos T CD4+ cooperam com os linfócitos T CD8+ para que estes possam exercer sua função mais eficientemente. “O que temos acompanhado nos estudos publicados é que as formas graves de COVID-19 cursam com linfopenia, que é a redução no número de linfócitos T CD8+ e T CD4+ na circulação/no sangue e aumento de citocinas pro-inflamatórias, um processo descrito como tempestade de citocinas. Assim, poderíamos pensar que a redução no número de linfócitos poderia comprometer a eliminação da infecção”, destaca.

A professora Bonato detalha, no entanto, que estudos com amostras de pulmões de pacientes que faleceram, apresentavam exuberante inflamação de células milelóides (neutrófilos e macrófagos), e também infiltrados de linfócitos T CD8+ e T CD4+, e que embora o SARS-CoV-2 seja encontrado em diferentes órgãos, além dos pulmões e mucosa nasal (intestino, rins, fígado, músculos), a inflamação restringia-se aos pulmões, baço e linfonodos. “Desta forma, os linfócitos estavam chegando aos pulmões para exercer suas funções. Resta saber se os que estão chegando são suficientes e se estão ativados de modo eficiente para combater a infecção viral”, observa. Não existem achados sobre isso ainda. “Além disso, a presença dos linfócitos, macrófagos e neutrófilos nos pulmões juntamente com a alta carga viral pode estar gerando intensa inflamação que passa a ter papel deletério, destruindo o tecido pulmonar, provocando a Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS, na sigla em inglês) e falência respiratória. “Isso significa que um grande desafio para as formas graves de COVID-19 é conseguir o balanço entre a resposta protetora que elimine a carga viral e evitar que esta mesma resposta seja nociva para o tecido pulmonar”, atenta a pesquisadora.

Em relação à imunidade para SARS-CoV-2, o que se sabe até o momento é que após a infecção, existem pessoas que produzem anticorpos IgM e IgG, outras não produzem anticorpos. Com relação à resposta celular, parecem existir Três imunotipos que foram avaliados em amostras de sangue periférico: i. indivíduos que possuem um padrão de linfócitos T que proliferam bastante, expressam marcadores de ativação e exaustão clonal; ii. indivíduos que possuem um padrão de linfócitos T que proliferam menos; iii. aproximadamente 20% de indivíduos que apresentavam mínima ativação de linfócitos T, sendo o imunotipo 1 identificado nos casos mais graves.

Outro estudo mostrou que casos moderados eram agrupados por baixa expressão de citocinas pro-inflamatórias e aumento na expressão de genes relacionados com reparo tecidual e fatores de crescimento. Os casos graves foram agrupados por expressão de citocinas pro-inflamatórias e citocinas do tipo 2. “Conforme a doença grave progredia, havia aumento de IFN-a and IFN- λ. Desta forma, parece que a desregulação na resposta celular mediada pelos linfócitos T está associada com a gravidade da doença. Anticorpos, certamente, exercem papel protetor na fase inicial da infecção. Ainda é preciso comprovar se os anticorpos podem causar aumento da infecção Antibody dependent enhancement (ADE, na sigla em inglês), algo já descrito para outras infecções virais, como dengue, por exemplo”, assinala a Dra. Bonato.

A pesquisadora reconhece que baixas cargas virais possam induzir resposta imune com perfil mais protetor, sem causar a desregulação da resposta mediada por linfócitos T e sem causar excessiva morte celular e sem causar tempestade de citocinas. “Talvez em baixa carga viral, a ocorrência de vírus temporariamente no meio extracelular seja menor, e isso resulte em menor reconhecimento pelos linfócitos B, e consequentemente, em menor produção de anticorpos. Mas isso difere em dizer que não produziu anticorpos”, aponta. Ela acredita que sempre haverá produção de anticorpos, talvez em concentrações baixas, e a sensibilidade dos ensaios sorológicos não permita detectá-los. Ainda segundo ela, é possível que infecções prévias com outros coronavírus possam induzir linfócitos B e T de memória que tenham capacidade de reconhecer de forma cruzada os antígenos de SARs-CoV-2.

Questionada se as células T pré-existentes podem limitar a intensidade da infecção ou mesmo evitar que o paciente adoeça quando exposto ao novo coronavírus, a professora Bonato admite a possibilidade. De acordo com ela, uma maneira de investigar isso seria estudar indivíduos assintomáticos, que seriam contatos de pacientes com COVID-19, e indivíduos com infecção branda, analisando amostras de sangue e avaliando os linfócitos T dos mesmos com relação à frequência e à resposta funcional a antígenos de diferentes coronavírus.

Sobre a importância de avaliar a imunidade celular em ensaios clínicos com vacinas, a professora Bonato é categórica ao dizer que é fundamental que se avalie a indução da imunidade mediada por células T induzida pelas vacinas candidatas. “A proteção conferida predominantemente por anticorpos deverá ser altamente protetora se a vacina candidata induzir altos títulos de anticorpos neutralizantes”, conclui.

Por fim, a professora Dra. Santos menciona ainda que um estudo chinês mostrou que anticorpos em soros de pacientes com quadros graves por síndrome respiratória do Médio Oriente (SRME ou MERS), mesmo sendo neutralizantes, promovem em células fagocíticas a produção de padrões exuberantes de citocinas pró-inflamatórias, que, como se sabe até agora, causam os quadros graves de COVID-19 (a tempestade de citocinas). Segundo ela, a hipótese investigada para explicar esse fenômeno é se os padrões de glicanas que revestem a porção “Fc” dos anticorpos de pacientes que apresentam COVID-19 grave diferem dos padrões de glicanas encontrados em pacientes com formas menos graves. A porção Fc é a porção do anticorpo que faz interações com células fagocíticas etc, que participam da efetuação da resposta imune; mesmo os vírus sendo neutralizados pelos anticorpos, são ingeridos, junto com os anticorpos, pelas células fagocíticas. “Conforme os padrões de glicanas, essa porção Fc medeia respostas mais ou menos inflamatórias. Ou seja, o anticorpo pode até ser neutralizante, mas se tiver um padrão de glicanas na porção Fc que promove inflamação, isso pode ser desfavorável ao paciente”, pondera.