Aumento da dose total de primaquina em pacientes com múltiplas recidivas de Plasmodium vivax associadas à atividade reduzida do CYP2D6: Relato de Três Casos

Publicação: 8 de maio de 2021

Descrevemos três casos de malária causada por P. Vivax que apresentaram múltiplas recidivas. Todos os pacientes permaneceram em área de não transmissão durante todo o acompanhamento

Autores:

Anielle de Pina-Costa1,2,3, Ana Carolina Rios Silvino4, Edwiges Motta dos Santos1, Renata Saraiva Pedro1,5, José Moreira 1,6, Gabriela Liseth Umana1, Ana Danielle Tavares da Silva 1, Otília Helena Lupi da Rosa Santos 2, Karina Medeiros de Deus Henriques1,6, Cláudio Tadeu Daniel-Ribeiro2,6, Patrícia Brasil1,2,7, Tais Nóbrega Sousa4, André M. Siqueira 1,2,7

Afiliações:

1. Laboratório de Pesquisa Clínica em Doenças Febris Agudas – Instituto Nacional de Infectologia (INI) Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
2. Centro de Pesquisa Diagnóstico e Treinamento em Malária – Fiocruz, Rio de Janeiro, Brazil.
3. Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO), Teresópolis, Rio de Janeiro, Brazil.
4. Centro de Pesquisa Rene Rachou – Fiocruz, Belo Horizonte, Brazil.
5. Assessoria Clínica – Instituto em Tecnologia em Imunobiológicos – Fiocruz, Rio de Janeiro, Brazil.
6. Laboratório de Pesquisa em Malária, Instituto Oswaldo Cruz, Fiocruz, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
7. Programa de Pós-Graduação em Pesquisa Clínica, INI Evandro Chagas, Fiocruz.

Autor correspondente – Dr. André Siqueira – andre.siqueira@ini.fiocruz.br

Resumo

Introdução: A natureza recorrente da infecção por Plasmodium vivax é a principal barreira para seu controle e eliminação. Fatores como dosagem adequada, adesão, qualidade do medicamento e farmacogenética podem afetar a eficácia da cura radical de P. vivax e precisam ser devidamente avaliados. A via do CYP2D6 media a ativação da primaquina (PQ) em metabólito(s) ativo(s) nos hepatócitos, e a atividade reduzida foi associada a um maior risco de recidiva.

Apresentação dos casos: três pacientes com diagnóstico de malária por P. vivax apresentaram recidivas repetidas após tratamento inicial com cloroquina (25mg/kg) e primaquina (3.5mg/kg em 14 dias) em uma clínica de viagens não endêmica. Episódios recorrentes foram posteriormente tratados com dose maior de primaquina (7mg/kg em 14 dias), o que evitou novas recidivas em dois pacientes. No entanto, um paciente ainda apresentou 2 episódios após a maior dose de primaquina e foi prescrito 300mg de cloroquina semanalmente para prevenir novos episódios. A função prejudicada do CYP2D6 foi observada em todos eles.

Conclusão: A falta de resposta ao PQ foi associada à atividade prejudicada do CYP2D6 em três pacientes que apresentaram recidivas múltiplas seguidas em um ambiente não endêmico. Uma dosagem de PQ mais alta foi segura e eficazmente evitou recidivas em dois pacientes e deve ser investigada como uma opção na América Latina. É importante investigar os fatores associados ao insucesso da cura total e às opções terapêuticas alternativas.

Palavras-chave: Plasmodium vivax, recidivas, CYP2D6, primaquina, cura radical

Contexto:

O Plasmodium vivax é a espécie causadora da malária humana mais disseminada no mundo, com aproximadamente 40% da população mundial sob risco de infecção 1-3. Houve cerca de 157.000 novos casos no Brasil em 2019, a maioria devido a P. vivax (89.1%), dos quais cerca de 21% foram classificados como recorrências em um prazo de 60 dias 4. As recidivas, que representaram cerca de 33.000 episódios naquele ano, e a produção precoce de gametócitos tornam essa espécie especialmente desafiadora para tratamento e controle, mas os mecanismos que levam à ativação de hipnozoítos permanecem desconhecidos 5.

A cura radical da malária vivax requer medicamentos antimaláricos que têm como alvo os estágios sanguíneos e hepáticos. A primaquina (PQ) é a droga mais disponível para eliminar os hipnozoítos 6,7. A eficácia clínica da PQ é limitada pela toxicidade e potenciais eventos adversos hemolíticos em pacientes com deficiência de glicose-6 fosfato (G6PD), por isso, o medicamento é contraindicado durante a gravidez e para bebês com menos de seis meses.

Não existe um método definitivo para diferenciar as recorrências de P. vivax como recrudescência, especialmente com evidências crescentes de resistência à cloroquina (CQ) 8, recidivas e reinfecção em áreas com transmissão ativa. A possibilidade de acompanhar pacientes em áreas não endêmicas oferece uma vantagem onde pelo menos a reinfecção poderia ser excluída. Estudos recentes no Brasil mostraram que as taxas de recorrência no cenário da Amazônia variam de 29,4% a 39,6% na Amazônia e em áreas não amazônicas9 apesar da prescrição rotineira da PQ. Foi recentemente descrito que a via do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) media a ativação da primaquina em metabólito(s) fenólico(s) ativo(s) em hepatócitos12,13 e alguns polimorfismos genéticos implicados no metabolismo reduzido da PQ foram associados a maior risco de recidiva 14. Os indivíduos com alelos polimórficos específicos do CYP2D6 não conseguem metabolizar a PQ e podem apresentar falha no tratamento, levando a falsas suposições acerca da eficácia e tolerância da PQ.

O gene CYP2D6 é altamente polimórfico com mais de 150 alelos categorizados em ausentes, diminuídos, normais e aumentados com base na atividade enzimática 15. As combinações de alelos CYP2D6 dão origem a diferentes fenótipos de metabolizadores previstos: metabolizadores fracos (gPM), intermediários (gIM), normais (gNM) e ultrarápidos (gUM) 15. Portanto, os pacientes com malária vivax com a função defeituosa do CYP2D6 estariam em risco aumentado de falha terapêutica (recidivas), independentemente dos regimes de tratamento adequados com PQ 14,16–18. Portanto, para identificar pacientes com maior risco de recorrências, o status do metabolizador CYP2D6 fornece informações valiosas para melhorar a interpretação da falha do tratamento em P. vivax e fortalecer os esforços para controlar este parasita. Aqui, nós descrevemos três casos de recidivas múltiplas de malária vivax em indivíduos com atividade metabólica prejudicada do CYP2D6 acompanhados em uma área não endêmica no Brasil. As respostas individuais aos diferentes esquemas de drogas variaram em relação ao estado metabólico do CYP2D6 e mostraram-se complexas.

Local e procedimentos padrão:

O Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI) é referência no diagnóstico e tratamento de doenças infecciosas da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), no Rio de Janeiro, Brasil. Os pacientes com suspeita de malária são avaliados por médicos infectologistas e seguem as diretrizes nacionais de tratamento da malária. As diretrizes afirmam que a malária vivax deve ser tratada com CQ (25mg/kg durante três dias) e PQ (3.5mg/kg durante sete ou 14 dias). Lâminas de sangue foram coletadas por microscopistas experientes e as espécies de malária confirmadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) 19,20. Os pacientes foram acompanhados até a depuração parasitológica e rotineiramente nos dias 3, 7, 14, 21, 28, 40, e 60 pós-tratamento e a qualquer momento em caso de febre recorrente. Todos os pacientes foram testados para G6PDd. A dose de PQ foi ajustada para peso corporal (PC) quando necessário. Nenhum paciente retornou à área endêmica.

Genotipagem do CYP2D6

Genotipagem de uma deleção de tri-nucleotídeo(2615-2617delAAG [rs5030656]), oito polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) (-1584C>G [rs1080985], 100C>T [rs1065852], 1023C>T [rs28371706], 1846G>A [rs3892097], 2850C>T [rs16947], 2988G>A [rs28371725], 3183G>A [rs59421388], 4180G>C [rs1135840]) e a análise do número de cópias CYP2D6 foram realizadas por PCR em tempo real, de acordo com os protocolos descritos anteriormente 16, 22. Os haplótipos CYP2D6 foram inferidos a partir dos genótipos usando o software PHASE v.2.123,24 e os fenótipos foram previstos com base no modelo de índice de atividade (IA) 15. Os pacientes foram categorizados em cinco classes de fenótipo previstas: metabolizador fraco (gPM; pontuação PA=0), metabolizador intermediário (gIM; pontuação PA=0.5), metabolizador normal-lento (gNM-S; pontuação PA=1), metabolizador normal-rápido (gNM-F; pontuação PA de 1.5-2.0) e metabolizador ultrarápido (gUM; pontuação PA>2).

A aprovação ética foi obtida do Conselho de Ética do INI-Fiocruz (número 0020.0.009.000-07) e todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.

Descrição dos casos

Com isso, descrevemos três casos de infecção por P.  vivax que apresentaram múltiplas recorrências. Todos os pacientes permaneceram na área de não transmissão durante todo o acompanhamento. Devido à falta de ferramentas para diferenciar recidivas de recrudescência, aplicamos os critérios propostos de classificação de recorrências como recrudescência se ocorrer com menos de 28 dias pós-tratamento e como recidiva se ocorrer após esse período. Não houve risco de reinfecção para os casos.

Caso 1:

Homem, 32 anos de idade, 78,5 kg de peso corporal (PC), residia em São Gabriel da Cachoeira (AM) há dois anos (até 18 de dezembro de 2015) onde teve diagnóstico de malária vivax no dia 1 de novembro de 2015, sendo tratado com cloroquina (CQ) e primaquina (PQ) por sete dias (Figura 1). No dia 25 de janeiro de 2016, 38 dias após a mudança para a cidade do Rio de Janeiro (e 85 dias após o diagnóstico inicial), procurou atendimento no INI e foi diagnosticado com infecção por P. vivax (18.320 parasitas/mm3). A atividade de G6PD foi testada normal. Ele foi tratado com CQ e PQ (dose total de PQ: 3.44 mg base/kg administrada durante nove dias). Em 16 de abril de 2016 (intervalo de 81 dias), apresentou outro episódio de malária com diagnóstico de P. vivax (6.000 parasitas/mm3). Ele foi então tratado com CQ e PQ de dose mais alta (dose total de PQ: 7.03 mg base/kg de peso corporal administrada em 22 dias). O genótipo CYP2D6 foi realizado e classificado como metabolizador intermediário (Tabela 1). Ele foi acompanhado por mais de um ano e não apresentou novos episódios até 20 de junho de 2017.

Caso 2:

Mulher, 33 anos, 62.3 kg de peso corporal, residia em São Gabriel da Cachoeira/AM até 14 de novembro de 2015 onde foi diagnosticada e tratada para malária vivax em 1 de outubro de 2015 (Figura 1). No Rio de Janeiro, ela foi diagnosticada com P. vivax em 18 de fevereiro de 2016 (12.480 parasitas/mm3) e foi tratada com CQ e PQ (dose total de PQ: 3.37 mg base/kg PC administrada em sete dias). A atividade da G6PD estava normal. Em 5 de abril de 2016, ela se apresentou ao INI com uma recidiva por vivax (intervalo de 46 dias). Ela recebeu CQ e PQ (dose total de PQ: 7.02 mg base/kg PC administrada em sete dias) e permaneceu sem novos episódios (atualizado em 20 de junho de 2017). Seu CYP2D6 foi classificado como metabolizador fraco (Tabela 1).

Caso 3:

Homem, 56 anos, 82 kg de peso corporal, residiu em Machadinho do Oeste/Rondônia (região amazônica) por dois meses até 4 de agosto de 2016 onde recebeu tratamento para malária vivax em 1º de julho de 2016 (Figura 1). Ao retornar ao Rio de Janeiro, apresentou quatro episódios de malária, com intervalos mais ou menos semelhantes. Para esses episódios, foram administrados os respectivos tratamentos: CQ + PQ (dose total: 3.21mg/kg); CQ + PQ (dose total: 3.21 mg/kg); CQ + PQ (dose total: 7 mg/kg); Artemeter-lumefantrina (AL) + PQ (dose total: 7 mg/kg) – AL foi administrado devido ao prurido induzido por CQ. O genótipo CYP2D6 foi classificado como metabolizador lento normal (Tabela 1). Em 8 de maio de 2017, após discussão com o paciente, foi tomada a decisão de realizar profilaxia CQ (300 mg por semana durante oito semanas). O paciente ainda está em acompanhamento (atualização de 20 de junho de 2018) e não apresentou novos episódios.

Discussão e Conclusões

Relatamos três indivíduos que apresentaram um número variado de recidivas por P. vivax para as quais foi observada uma atividade prejudicada do CYP2D6, sugerindo que essas anormalidades estão envolvidas no risco de recorrências de malária por P. vivax após tratamento com cloroquina/primaquina. Nossos dados corroboram com um conjunto de conhecimento em desenvolvimento que defende que a genética do hospedeiro pode uma causa para a falha do medicamento PQ em indivíduos que apresentam recorrências de malária por P. vivax. Se triagem de rotina de alelos CYP2D6 em pacientes que apresentam recidivas de malária por P. vivax em ambientes endêmicos for viável e custo-eficaz, é uma questão que deve ser investigada. Além disso, evidências mais robustas são necessárias para identificar os regimes de tratamento alternativos em pacientes com deficiência de CYP2D6. Para abordar essas questões, estamos planejando o maior estudo de coorte multicêntrico brasileiro para elucidar a relação entre a atividade do CYP2D6 os requisitos regionais geográficos de dosagem e a falha clínica da primaquina para a cura radical da malária vivax.

7. vivax é a espécie causadora de malária humana mais disseminada geograficamente. Sua resiliência aos esforços de controle e eliminação resulta principalmente de sua biologia complexa. A origem de uma parasitemia recorrente após uma infecção primária por P. vivax pode ser resultado de (i) recrudescência devido à resistência à droga esquizonticida sangüínea – geralmente cloroquina; (ii) recidiva de hipnozoítos ativados – que é uma particularidade de P. vivax e P. ovale entre as malárias humanas; ou (iii) reinfecção em áreas onde existe transmissão ativa7. As recaídas podem ser responsáveis por até 80% da carga da malária em determinados contextos25, com evidências sugerindo que sua contribuição relativa aumenta no declínio da intensidade de transmissão9. Os fatores que desencadeiam a ativação do hipnozoíto não são completamente compreendidos e, padrões específicos da cepa, fatores ambientais e características do hospedeiro foram identificados como contribuintes potenciais. Nas últimas seis décadas, a PQ, um derivado da 8-aminoquinolina, tem sido o único medicamento disponível com atividade anti-recidiva. Seu uso foi restrito devido ao potencial hemolítico em indivíduos com G6PD 27. Embora o mecanismo exato exercido pela PQ na sua atividade anti-recidiva não seja conhecido, o recente achado de que os metabolizadores lentos têm taxas mais altas de recaídas adicionou evidências mais fortes de que um metabólito ainda desconhecido é responsável por seu efeito 14,16.

Não existem métodos moleculares para distinguir de forma confiável entre as causas de recorrência de P. vivax como existem para P. falciparum. Métodos moleculares padronizados permitem a diferenciação entre recrudescência e reinfecção28. Em nosso estudo, as recaídas ocorreram em uma área não endêmica e nenhum dos indivíduosviajou para nenhuma região endêmica de P. vivax após os episódios iniciais, reduzindo assim a possibilidade de nos confundir entre variáveis responsáveis pela recidiva de infecção observada. Recrudescência por parasitas eritrocíticos não era provável, uma vez que a parasitemia diminuiu no sangue e não foi relatada falha terapêutica na presença do fármaco. O intervalo mínimo entre os episódios foi de 52 dias (mediana = 91, máximo = 136), o que corrobora a classificação dessas recorrências como recidivas, uma vez que as recrudescências por parasitas em estágio eritrocítico costumam ocorrer até 28 dias após o tratamento com CQ 27.

Os pacientes foram orientados sobre a importância do tratamento e da notificação dos eventos adversos durante o período de acompanhamento, bem como do retorno ao ambulatório em caso de sintomas. Nenhum deles retornou à área endêmica ou apresentou novos sintomas após o período terapêutico da malária. Os três indivíduos foram testados negativos para G6PDd, e a mulher não estava grávida ou amamentando. Consequentemente, os pacientes eram elegíveis para receber primaquina, descartando a contra-indicação ao uso de PQ. Os resultados aqui relatados corroboram parcialmente com o estudo de Deepika et al. 29, indicando o uso de doses totais maiores de primaquina para prevenir recaídas. Os medicamentos ajustados ao peso durante o tratamento são essenciais e todos os pacientes foram tratados com altas doses de primaquina. Dois deles não apresentaram mais recidivas. No entanto, para um dos casos (caso #3), foi tomada a decisão de instituir a profilaxia com cloroquina semanal porque ocorreram recidivas mesmo com primaquina em altas doses. É importante notar que nenhum dos indivíduos tinha comorbidades ou estava usando qualquer medicamento não antimalárico. Portanto, é improvável que fatores do hospedeiro, como as interações fármaco-fármaco e fármaco-CYP2D6 tenham influenciado a farmacocinética e o metabolismo de PQ pelo CYP2D6.

Nosso estudo tem limitações. Em primeiro lugar, o fenótipo CYP2D6 individual foi inferido a partir de dados de genotipagem, de acordo com os índices de atividade dos diplótipos CYP2D6 e há evidências de uma gama considerável de variação na função de CYP2D6 dentro das categorias de fenótipo inferidas pelo genótipo. Em segundo lugar, embora a verdadeira resistência à primaquina não pudesse ser descartada, mas considerando a cura parasitológica precoce observada após o tratamento com combinação CQ/PQ, a explicação mais provável é que a causa das recorrências sucessivas foi devido à falha de PQ e não à resistência de PQ. Terceiro, a administração de PQ não foi supervisionada e a possibilidade de não adesão não pode ser excluída. Apesar disso, todos os pacientes reforçaram que a dosagem completa do PQ foi completada em todos os episódios e todos compareceram às consultas de acompanhamento.

Esta série de casos, juntamente com estudos anteriores, aponta o CYP2D6 como um possível determinante importante da eficácia da primaquina contra a recidiva. Uma questão relevante para o manejo clínico e, consequentemente, o controle e a eliminação é como conseguir uma cura radical melhor e como classificar e tratar os episódios recorrentes. Considerando o fardo das recaídas e suas implicações para a saúde pública para a eliminação da malária vivax na América Latina, estamos conduzindo estudo multicêntrico para estudo da eficácia terapêutica de CQ e PQ, com duração de 1 ano, em locais distintos de intensidade de transmissão de malária no Brasil para estimar a frequência , tempo e fatores de risco associados para o desenvolvimento de recorrências (projeto ABRACAMAL, doação da fundação Gates INV-003970). Assim, pretendemos fornecer uma estrutura abrangente para estimar a taxa de falha da cura radical e, assim, contribuir para uma melhor compreensão da biologia, epidemiologia e tratamento de malária por P. vivax que pode levar a políticas de gestão mais eficazes.

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram não ter interesses conflitantes relacionados a este estudo.

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

Os autores confirmam a contribuição ao artigo da seguinte forma: concepção e desenho do estudo: APC, CTDR, PB, TNS e AMS; coleta de dados: APC, ACRS, EMS, RSP, JM, GLU, ADTS, OHLRS, KMDH e AMS; análise e interpretação dos resultados: APC, ACRS, EMS, CTDR; preparação do rascunho do manuscrito: APC, RSP, JM, CTDR, PB, TNS e AMS. Todos os autores revisaram os resultados e aprovaram a versão final do manuscrito.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos o apoio da Fundação Bill & Melinda Gates e do Ministério da Saúde do Brasil no financiamento deste estudo (INV-003970). Este trabalho teve apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG; APQ-00952-16). Os autores agradecem ao Programa de Desenvolvimento Tecnológico em Ferramentas para a Saúde-PDTIS-Fiocruz pela utilização do PCR em tempo real (RPT09D). ACRS agradece a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – pelo apoio financeiro (Código Financeiro 001). CTDR é bolsista Cientista do Nosso Estado e AMS bolsista Jovem Cientista do Nosso Estado da FAPERJ e CTDR e TNS são bolsistas de Produtividade em Pesquisa do CNPq. O Laboratório de Pesquisa em Malária (LPM, IOC, Fiocruz) é um Laboratório Associado do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) e um Laboratório Associado da Rede de Neuroinflamação (Faperj).

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Lista de abreviaturas

AL – artemeter-lumefantrina

IA – Índice de atividade

PC – Peso corporal

CQ – Cloroquina

CYP2D6- Citocromo P450 2D6

Fiocruz – Fundação Oswaldo Cruz

G6PDd – Deficiência de glicose-6 fosfato

gIM – metabolizador intermediário

gNM – metabolizador normal

gPM – metabolizador fraco

gUM – metabolizador ultrarrápido

INI – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas

PCR – Reação de polimerase em cadeira

PQ – Primaquina

PNU – Polimorfismo de Nucleotídeo Unico